国家疾控中心下发指南：流感如何有效预防和治疗？

近年来，国外上市了皮内接种的流感灭活疫苗，供18-64岁成人接种每剂各含HA 9μg，免疫原性与15μg HA肌肉内接种相同；供≥60岁老年人接种的每剂各含HA 15μg，免疫原性比15μg HA肌肉内接种好，与佐剂疫苗类似。2010年，高剂量灭活流感疫苗在美国上市，每剂各含HA 60 μg，供≥65岁老年人接种，效果明显高于标准剂量疫苗。

LAIV是由不会引起流感的减毒的活病毒通过冷适应工艺制成的，通过鼻喷途径接种。2011和2012年，四价LAIV在欧盟和美国分别获得上市许可。

RIV是一种利用重组技术生产的流感疫苗，接种后诱发人体的免疫系统，从而产生保护性抗体。可以用于大流行期间或疫苗供应短缺时生产；同时由于疫疫苗不需要在鸡胚中生产，不含任何鸡蛋成分，可以用于鸡蛋过敏者。RIV最早于2013年由美国FDA（Food and Drug Administration）批准上市，为三价流感疫苗，适用于18-49岁成年人；2017年，美国FDA通过了四价重组流感疫苗，适用于18岁及以上成年人。

我国批准上市的流感疫苗均为三价灭活流感疫苗(IIV3)和四价灭活流感疫苗（IIV4），包括裂解疫苗和亚单位疫苗。截至2018年9月，2018-2019年度有6家厂家供应流感疫苗，包括裂解疫苗和亚单位疫苗。具体厂家及其产品信息见表1。

二、IIV3和IIV4接种后的免疫反应、免疫持久性

流感疫苗诱导体液免疫和细胞免疫。体液免疫中，流感疫苗接种主要诱导针对主要表面糖蛋白即HA和NA抗体。灭活疫苗主要通过产生血清抗体来产生保护作用，人体对灭活疫苗产生血清抗体的强弱与年龄和接种前抗体水平有关。在外周血中产生流感病毒特异性抗体的细胞数量在接种后1周达到高峰。血清中抗体水平在有流感感染或疫苗接种史的健康人群中接种后2-4周后达到高峰；但是在未接触过流感抗原者和老年人群中可能需要4周或更长时间才能达到高峰。

人体对感染流感病毒或接种流感疫苗后获得的免疫力会随时间衰减，衰减程度与人的年龄和身体状况、疫苗抗原等因素有关，临床试验的证据提示，接种灭活流感疫苗对抗原类似毒株的保护作用可维持6-8个月。接种后一年后血清抗体水平显著降低，但部分毒株的保护作用持续时间可更长。然而，抗体下降的速度和程度在不同研究中结果不一。为匹配不断变异的流感病毒，WHO在多数季节推荐的流感疫苗组份会更新一个或多个毒株，疫苗毒株与前一季节完全相同的情况也存在。为保证接种人群得到最大程度地保护，即使流感疫苗组份与前一季节完全相同，鉴于多数接种者抗体滴度已显著下降，因此不管前一季节是否接种流感疫苗，仍建议在当年流感季节来临前接种。四价流感疫苗的免疫反应不劣于三价流感疫苗，四价流感疫苗添加的另外一个B型组分并不会干扰疫苗中其他型别引起的免疫反应。

1

全人群

流感灭活疫苗在健康成人中免疫原性良好。

2

孕妇

妊娠期接种流感疫苗，既可保护孕妇，也可通过胎传抗体保护其新生儿免于罹患流感。随机对照试验证据表明，孕妇接种流感疫苗可以提高新生儿流感抗体水平，对孕妇自身及其新生儿的实验室确诊的流感感染均有预防作用。

3

儿童

（1）IIV3

6月龄以上儿童按推荐的免疫程序接种流感疫苗后可产生对流感病毒感染的保护作用。儿童接种流感疫苗的效力和效果存在季节间的差异，与研究设计、流感活动强度、流感循环毒株与疫苗匹配程度等有关。流感疫苗对大龄儿童的保护效果可能优于低龄儿童。

国外研究提示，8岁以下儿童首次接种时，接种2剂次比1剂次能提供更好的保护作用；5岁以下儿童接种2剂次IIV的保护效果优于1剂次。因此，低龄儿童首次接种流感疫苗应接种2剂，才能获得最大程度的保护。

（2）IIV4

部分研究提示，与三价流感疫苗一样，四价流感疫苗对A型流感和B型流感均具有不同程度的保护效果，对B型流感的效果优于三价疫苗；2剂次接种的保护效果优于1剂次。

4

学生

开展基于学校的流感疫苗接种可有效减少学龄儿童流感感染的发生。同时，在学校中开展流感疫苗接种可以有效降低学生的缺课。另外，在学龄儿童开展流感疫苗接种可以通过群体免疫（herd immunity）对未接种的学生或社区人员产生间接保护效果，降低其流感确诊感染、急性呼吸道疾病、缺课及缺勤等。

5

老年人

老年人可能由于免疫系统调节的异常，导致其感染流感后发生严重并发症的可能性增加。接种流感疫苗还可降低老年人流感相关并发症发生率，减少流感相关住院及死亡。多项研究表明，老年人接种标准剂量的流感疫苗所产生的抗体水平、保护效力和效果与年轻人比较相对较低。为提高流感疫苗在老年人中的免疫应答、保护效力和保护效果，2009年美国食品药品监督管理局批准了高剂量三价灭活流感疫苗，将每种抗原组分的含量由标准的15μg提高到60μg。与接种标准剂量流感疫苗相比，老年人接种高剂量流感疫苗可产生较高水平的流感抗体，对于预防确诊流感具有相对较好保护效力，同时对于预防确诊流感、流感相关就诊、住院和死亡具有相对较好的保护效果。

6

慢性基础性疾病患者

COPD病人接种流感疫苗后能对大多数疫苗株获得较高的抗体水平。接种流感疫苗可减少COPD的发作次数，减少流感相关的住院和门诊就诊，减少全死因和呼吸系统疾病死亡。我国开展的队列研究也表明，接种流感疫苗可以减少COPD和慢性支气管炎的急性感染和住院。流感疫苗对儿童和成人哮喘患者有较好免疫原性。哮喘患者接种流感疫苗能够有效减少流感感染和哮喘发作。流感疫苗在心血管疾病患者中免疫原性良好，能够保护心血管病患减少流感感染。冠心病患者接种流感疫苗后，心血管疾病事件的合并症的发生率下降。

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医务人员

医务人员多数是健康成人，所以流感疫苗在医务人员中的免疫原性、效力和效果可参考健康成人。根据健康成人中的研究结果，流感灭活疫苗在健康成人中免疫原性良好。国内随机对照试验的meta分析表明，接种国产与进口流感病毒裂解疫苗后的血清抗体阳转率无显著差异。IIV3在医务人员中的免疫原性也应当良好。

三、IIV3和IIV4的安全性

接种流感疫苗是安全的，但也可能会出现不良反应。流感疫苗常见的副作用主要表现为局部反应（接种部位红晕、肿胀、硬结、疼痛、烧灼感等）和全身反应（发热、头痛、头晕、嗜睡、乏力、肌痛、周身不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等）。通常是轻微的，并在几天内自行消失，极少出现重度反应。我国原有的三价和新近上市的四价流感疫苗均为肌肉注射的灭活疫苗。众多研究表明四价和三价灭活流感疫苗在安全性上没有差别，国产和进口流感疫苗相比安全性也无显著性差异。

疑似预防接种异常反应（Adverse Event Following Immunization，简称AEFI）是指在预防接种后发生的怀疑与预防接种有关的不良反应或医学事件。我国于2010年发布《全国疑似预防接种异常反应监测方案》，要求责任报告单位和报告人发现属于报告范围的AEFI（包括接到受种者或其监护人的报告）后应当及时向受种者所在地的县级卫生行政部门、药品监督管理部门报告，相关信息将通过AEFI信息管理系统进行网络报告。2011-2014年AEFI信息管理系统的监测数据分析显示，我国流感疫苗相关的严重AEFI的发生率很低（1.9-3.3例/100万剂次），非严重AEFI的发生率在159-172例/100万剂次。

1

安全性

①儿童

目前可用的IIV通常对儿童耐受良好。接种IIV3后可能发生的发热、不适、肌痛和其他全身症状等不良反应。通常是之前未接触过疫苗中流感病毒抗原的人发生（如幼儿）。不良反应通常呈自限性，会在1-2天后消退。热性惊厥：接种灭活流感疫苗后的热性惊厥多发于儿童，成人相对少见。

②成人

成人最常见的不良事件包括注射部位反应、疼痛、发热、肌痛和头痛，最常见的严重不良反应是吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）。注射部位反应和全身不良反应在接种高剂量IIV3更为常见，但通常是轻度和短暂的。

③孕妇和新生儿

大量数据表明接种的灭活流感疫苗与怀孕期间相关的胎儿危害无关。2015年一项系统综述总结的7项观察性研究中，未报告与流感疫苗接种相关的自然流产风险增加。

④流感并发症高危人群

注射部位疼痛最为常见。

2

罕见不良反应

①吉兰-巴雷综合征（GBS）

GBS是以周围神经和神经根的脱髓鞘病变及小血管炎性细胞浸润为病理特点的自身免疫性周围神经病，临床表现为急性对称性弛缓性肢体瘫痪。

②眼部和呼吸道症状

眼部呼吸综合征（Ocular and Respiratory Symptoms, ORS）是一种对IIV的急性自限性反应，最初的ORS病例定义是在接种IIV3后2-24小时内发生以下一种或多种情况，并在发病后48小时内消退：红眼、咳嗽、喘息、胸闷、呼吸困难、喉咙痛或面部肿胀。

③速发超敏反应

疫苗成分偶尔会引起过敏反应，也称为速发超敏反应。通常在暴露数分钟至数小时内发生。速发超敏的症状范围从荨麻疹到血管性水肿和严重过敏反应。严重过敏反应是一种可危及生命的反应，涉及多个器官系统，可以迅速发展。严重过敏反应的症状和体征可包括（但不限于）全身性荨麻疹，喘息，口腔、舌头和喉咙肿胀，呼吸困难，呕吐，低血压，意识水平下降，休克。轻微的症状如红眼或声音嘶哑也可能出现。接种流感疫苗后严重过敏反应很少见。

⑤鸡蛋过敏

目前大多数流感疫苗是通过鸡胚培养流感病毒制备的，因此会含有卵蛋白，如卵清蛋白。对鸡蛋过敏者对于目前可获得的基于鸡胚的流感疫苗不可能发生严重过敏反应。

四、疫苗成本效果、成本效益

接种流感疫苗能有效减少流感相关门急诊、住院和死亡人数，继而降低治疗费用，产生明显的经济效益。此外，接种流感疫苗的经济效益还包括减少发病和死亡所致的生产力损失。

五、2018-2019年度指南接种建议

1

抗原组份

WHO推荐的2018－2019年度北半球三价流感疫苗组份为：A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09类似株、A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)类似株和B/Colorado/06/2017 (Victoria系)类似株。WHO推荐的四价流感疫苗组份包含B型毒株的两个系，为上述三个毒株及B/Phuket/3073/2013 (Yamagata系)类似株。与上一年度相比，A(H3N2)亚型和B型Victoria系病毒更换了毒株。

2

疫苗种类及适用年龄组

我国批准上市的流感疫苗包括三价灭活疫苗（IIV3）和四价灭活疫苗（IIV4），其中三价疫苗有裂解疫苗和亚单位疫苗，可用于≥6月龄人群接种，包括0.25ml和0.5ml两种剂型；四价疫苗为裂解疫苗，可用于≥36月龄人群接种，包括0.5ml一种剂型。目前批准的四价灭活疫苗适用于≥36月龄以上的人群，为0.5ml剂型。对可接种不同类型、不同厂家疫苗产品的人群，可自愿接种任一种流感疫苗，无优先推荐。

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疫苗储存

按照《疫苗储存和运输管理规范（2017年版）》的要求，应在2-8℃避光保存和运输，严禁冻结。

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禁忌证

对疫苗中所含任何成分（包括辅料、甲醛、裂解剂及抗生素）过敏者。患伴或不伴发热症状的轻中度急性疾病者，建议症状消退后再接种。上次接种流感疫苗后6周内出现格林巴利综合症，不是禁忌症，但应特别注意。

《中华人民共和国药典》（2015版）未将对鸡蛋过敏者作为禁忌。药典规定流感疫苗中卵清蛋白含量应不高于500ng/ml。随着生产工艺的提高，疫苗中的卵蛋白含量已大大低于国家标准，以往对我国常用的流感疫苗中的卵蛋白含量测量显示含量最高不超过140ng/ml。国外学者对于鸡蛋过敏者接种IIV或LAIV的研究表明不会发生严重过敏反应。美国ACIP自2016年以来开始建议对鸡蛋过敏者亦可接种流感疫苗。

5

药物相互作用

（1）.如正在或近期曾使用过任何其它疫苗或药物，包括非处方药，请接种前告知接种医生。

（2）.灭活流感疫苗与其它灭活疫苗及减毒活疫苗可同时在不同部位接种；建议65岁以上老年人同时接种流感疫苗和肺炎球菌疫苗。

（3）.免疫抑制剂（如皮质类激素、细胞毒性药物或放射治疗）的使用可能影响接种后的免疫效果。为避免可能的药物间相互作用，任何正在进行的治疗均应咨询医生。

（4）.服用流感抗病毒药物预防和治疗期间可以接种流感疫苗。

6

接种注意事项

各接种单位要按照《预防接种工作规范（2016年版）》的要求开展流感疫苗接种工作。接种工作中要注意以下事项：

（1）.疫苗瓶有裂纹、标签不清或失效者，疫苗出现浑浊等外观异物者均不得使用。

（2）.严格掌握疫苗剂量和适用人群的年龄范围，不能将0.5ml剂型分为2剂次（每剂次0.25ml）给2名婴幼儿接种。

（3）.接种完成后应告知接种对象留下观察30 min再离开。

（4）.建议注射现场备1：1 000肾上腺素等药品和其他抢救设施，以备偶有发生严重过敏反应时供急救使用。

疫苗建议接种人群详见《国家疾控中心下发指南：流感疫苗哪些人需要接种？孕妇建议接种？》

（中卫护研院 整理）

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